lunes, 6 de junio de 2011

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS




El número de defunciones a causa de infecciones bacterianas ha disminuido considerablemente a partir de que los antibióticos fueron comercializados. La actividad sorprendentemente poderosa y específica de estos compuestos es debido a su selectividad por los blancos que son únicos en procariotas y microorganismos fúngicos o con mayor importancia en ellos que en los humanos. Entre estos blancos se encuentran las enzimas sintetizadoras de la pared bacterial, el ribosoma bacterial, las enzimas requeridas para la síntesis de nucleótidos y replicación del ADN.
Este post fue realizado con la finalidad de proporcionar información al lector acerca de los diferentes mecanismos por los que las distintas familias de antibióticos actúan. 


Principales Blancos de los Antibióticos




COMPUESTOS BETA-LACTÁMICOS
            Penicilinas
            Cefalosporinas
            Monobactámicos
            Inhibidores de β-lactamasa

Penicilinas
            Todas las penicilinas tienen un anillo de tiazolidina unido a un anillo β-lactámico, que tiene un grupo amino secundario.


Al grupo amino se le puede unir un sustituyente, formando un fármaco diferente dependiendo la molécula que se le agregue. 



Estos sustituyentes determinarán las propiedades esenciales antibacteriales y farmacológicas de la molécula resultante.

Mecanismo de Acción
                Las penicilinas, como todos los antibióticos β-lactámicos, inhiben el crecimiento bacterial al interferir con la reacción de transpeptidación en la síntesis de la pared celular de las bacterias. La pared celular está compuesta por un complejo polimérico cruzado de polisacáridos y polipéptidos, peptidoglicano (mureína). El polisacárido contiene aminosacáridos alternados, N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico. Un péptido de cinco aminoácidos está unido al glúcido del ácido N-acetilmurámico. Este péptido termina en D-alanil-D-alanina. La proteína unidora de penicilina (PBP, por sus siglas en inglés) cambia la alanina terminal en el proceso de la formación de un entrecruzamiento con un péptido cercano. Este entrecruzamiento le da a la pared celular su estructura de rigidez. Los antibióticos β-lactámicos, análogos estructurales del substrato D-Ala-D-Ala, se unen covalentemente al sitio activo de las PBP. Esto inhibe la reacción de peptidación, deteniendo la síntesis del peptidoglicano, y la célula muere.



Cefalosporinas
                Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero más estables a muchas β-lactamasas bacterianas y por lo tanto tienen un mayor espectro de actividad.

El núcleo de las cefalosporinas, ácido 7-aminocefalosporánico, mantiene un gran parecido al ácido 6-aminopenicilánico. La actividad intrínseca antimicrobial de las cefalosporinas naturales es baja, pero la adición de varios grupos R1 y R2 han alcanzado cientos de compuestos potentes de baja toxicidad.


Las cefalosporinas se clasifican en cuatro grupos principales o generaciones, dependiendo principalmente en el espectro de su actividad antimicrobial. La primera generación se caracteriza por tener actividad sobre cocos Gram positivos, como pneumococos, estreptococos y estafilococos. La segunda generación es activa contra organismos inhibidos por la primera generación, pero, además tienen una cobertura extendida hacia Gram negativos; al igual que los fármacos de primera generación, no son activos en enterococos. La tercera generación tiene una mayor cobertura sobre las bacterias Gram negativas. La cuarta generación es activa sobre enterobacterias.

Monobactamos
                Los monobactamos son fármacos con un anillo monocíclico β lactámico. Su espectro de actividad está limitado a Gram negativos. Su espectro de acción es similar a las cefalosporinas de tercera generación. Son estables a muchas β lactamasas.

Inhibidores de Beta-Lactamasa
                Estos fármacos se asemejan a las moléculas β-lactámicas, pero tienen poca actividad antibacterial. Son potentes inhibidores para muchas, pero no todas, β-lactamasas bacterianas y pueden proteger a penicilinas hidrolizables de la inactivación por estas enzimas. Los inhibidores de β-lactamasas se encuentran disponibles en preparaciones en combinación con penicilinas específicas. El espectro antibacterial de la combinación es determinado por la penicilina agregada, no del inhibidor de la β-lactamasa.



Antibióticos Glicopeptídicos

Vancomicina
                La vancomicina es un antibiótico producido por Streptococcus orientalis y Amycolatopsis orientalis. Es activa contra las bacterias Gram positivas, particularmente estafilococo.

Mecanismo de Acción
                La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular al unirse firmemente al término D-Ala-D-Ala del pentapéptido peptidoglicano. Esto inhibe la transglicosilasa, previene la elongación del peptidoglicano y del cruzamiento entre estos. Así, el peptidoglicano es debilitado, y la célula se vuelve suceptible a la lisis. La membrana celular también es dañada, lo que contribuye a un efecto antibacterial. La resistencia a vancomicina en enterococos, es debido a modificaciones del sitio de unión de D-Ala-D-Ala del bloque del peptidoglicano, en donde el D-Ala terminal es remplazado por D-lactato. Esto resulta en la pérdida de un puente de hidrógeno crítico que facilita la unión de alta afinidad de la vancomicina a su blanco y la pérdida de actividad.

Daptomicina
                La daptomicina es un lipopéptido cíclico producto de la fermentación en Streptomyces roseosporus. El espectro de actividad es similar a la vancomicina. Su mecanismo de acción no está completamente comprendido, pero se sabe que se une a la membrana celular mediante la inserción de la cola lipídica de forma dependiente de calcio. Esto resulta en la despolarización de la membrana con flujo de potasio hacia el exterior y una muerte celular rápida. 


Fosfomicina
                La fosfomicina trometamol, una sal estable de fosfomicina, inhibe una etapa muy temprana en la síntesis de la pared celular bacteriana. Inhibe a la enzima citoplasmática enolpiruvato transferasa por la unión covalente al residuo cisteína del sitio activo y bloquea la adición de fosfoenolpiruvato a UDP-N-acetilglucosamina. Esta reacción es el primer paso en la formación del ácido UDP-N-acetilmurámico, el precursor de ácido acetilmurámico.

Bacitracina
                La bacitracina es una mezcla peptídica obtenida Bacilus subtilis. Es activo contra microorganismos Gram positivos. La bacitracina inhibe la formación de la pared celular al interferir con la desfosforilación del transportador lipídico que transfiere las subunidades de peptidoglicano a la pared celular en formación.

Cicloserina         
                La cicloserina es un antibiótico producido por Streptomyces orchidaceus, inhibe muchos organismos Gram positivos y Gram negativos, pero es usado casi exclusivamente para tratar tuberculosis. La cicloserina es un análogo estructural de D-alanina inhibiendo la alanin racemasa, que convierte la L-alanina a D-alanina, y D-analin-D-alanin ligasa.

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS PROTEICA
Tetraciclinas
Macrólidos
Clindamicina
Cloranfenicol
Oxazolidinonas
Aminoglicósidos
Espectinomicina

                Los fármacos que pertenecen a este grupo, inhiben la síntesis de proteínas bacterianas al unirse e interferir con los ribosomas. Son activos contra una amplia variedad de organismos (amplio espectro). La mayoría son bacteriostáticos pero unos cuantos son bactericidas.

Tetraciclinas
                La estructura básica de todas las tetraciclinas se puede apreciar en la Figura de abajo. Las tetraciclinas se encuentran en forma de sales ya que son poco solubles en agua. Las tetraciclinas son quelantes de iones metálicos divalentes, y esto interfiere con su absorción y su actividad.


Actividad antimicrobiana
                Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro que inhibe la síntesis de proteínas. Son activos contra muchas bacterias Gram positivas y Gram negativas. Las tetraciclinas ingresan al microorganismo en parte de forma pasiva y en parte por un proceso dependiente de energía de transporte activo. Las células susceptibles concentran el fármaco intracelularmente. Una vez dentro de la célula, las tetraciclinas se unen reversiblemente en la subunidad 30s del ribosoma bacterial, bloqueando la unión de aminoacil-tRNA al sitio aceptor en el complejo de ARNm-ribosoma. Esto previene la adición de aminoácidos al péptido en crecimiento.


Macrólidos
                Los macrólidos son un grupo de compuestos estrechamente relacionados caracterizados por un anillo macrocíclico de lactona (normalmente conteniendo de 14 o 16 átomos) al que se le unen desoxiazúcares. El fármaco prototipo, eritromicina, consiste de dos sitios de azúcar unido a un anillo de lactona de 14 átomos. Claritromicina y azitromicina son derivados semisintéticos de eritromicina.



Actividad antimicrobiana
                La eritromicina es efectiva contra organismos Gram positivos. La acción antimicrobiana puede ser inhibitoria o bactericida, particularmente en altas concentraciones, para organismos suceptibles. La actividad se incrementa en pH alcalino. La inhbición de la síntesis de proteínas ocurre en una vía de unión a la unidad 50S ribosomal, lo cual bloquea la reacción de translocación aminoacílica y la formación de los complejos de iniciación.

Clindamicina
                La clindamicina es un derivado de lincomicina con sustituyente de cloro.


Actividad antimicrobiana
                Los estreptococos, estafilococos y pneumococos son inhibidos por clindamicina. Los enterococos y organismos aerobios Gram negativos son resistentes. La clandimicina inhibe la síntesis de proteínas al interferir con la formación del complejo de iniciación y con las reacciones de translocación aminoacílica. El sitio de unión de la clindamicina en la subunidad 50s del ribosoma bacterial es idéntico al de eritromicina.

Cloranfenicol
                El cloranfenicol cristalino es un compuesto estable y neutro.


Actividad antimicrobiana
                El cloranfenicol es un potente inhibidor de la síntesis de proteínas. Se une reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacterial e inhibe el paso de peptidil transferasa en la síntesis de proteína. El cloranfenicol es un antibiótico bacteriostático de amplio espectro que es activo contra organismos aeróbicos y anaeróbicos Gram positivos y Gran negativos.

Oxazolidinonas
                El linezolid es un antibiótico que pertenece al grupo de las oxazolidinonas, una clase nueva de antimicrobianos sintéticos. Es activo contra bacterias Gram positivas, enterococos y Gram negativas.

                El linezolid inhibe la síntesis proteica al prevenir la formación del complejo ribosomal que inicia la síntesis de proteínas. Su único sitio de unión, localizado en 23S ribosomal de la subunidad 50S, favorece a que no se genere una resistencia cruzada con otras clases de fármacos.

Aminoglicósidos
Los aminoglicósidos incluyen estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicna, entre otros. Son usados ampliamente contra bacterias Gram negativas.
               
Los aminoglicósidos tienen un anillo de hexosa, ya sea estreptidina o 2-desoxyestreptamina, al cual se le unen varios aminoazúcares por enlaces glicosídicos.



Mecanismo de Acción
                Los aminoglicósidos son inhibidores irreversibles de la síntesis de proteínas, el mecanismo preciso de la actividad bactericida no se conoce. El evento inicial es difusión pasiva vía canales de porina a través de la membrana exterior. El fármaco es después activamente transportado a través de la membrana celular hacia el citoplasma por un proceso dependiente de oxígeno. El gradiente electroquímico transmembranal provee la energía necesaria para este proceso, y el transportador está unido a una bomba de protones. El transporte puede ser mejorado con fármacos activos en la pared celular como la penicilina o vancomicina.

                Dentro de la célula, los aimnoglicósidos se unen a proteínas específicas de la subunidad ribosomal 30S (S12 en el caso de estreptomicina). La síntesis de proteínas es inhibida por los aminoglicósidos en al menos tres formas: (1) interferencia con el complejo de iniciación de formación de péptido; (2) mal lectura del ARNm, lo cual causa la incorporación de aminoácidos incorrectos en el péptido y resulta en un péptido no funcional o tóxico; y (3) ruptura de polisomas en monosomas no funcionales. Estas acciones ocurren más o menos simultáneamente, y el efecto general es irreversible y letal para la célula.

Espectinomicina
                La espectinomicina es un antibiótico aminociclitol que está estructuralmente relacionado con los aminoglicósidos. Carece de aminoazúcares y enlaces glicosídicos. La espectinomicina es activa contra organismos Gram positivos y Gram negativos.


METABOLISMO DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Sulfonamidas
Trimetoprimas
Quinolonas

Fármacos Antifolato

Sulfonamidas
                La fórmula básica de las sulfonamidas y su estructura similar al ácido p-aminobenzóico (PABA) se muestran en la figura de abajo. Las sulfonamidas con diferentes propiedades físicas, químicas, farmacológicas y antibacteriales son producidas por la unión de sustituyentes al grupo amido (-SO2-NH-R) o al grupo amino (-NH2) del núcleo de sulfamida.


Actividad antimicrobiana
                Los organismos suceptibles a sulfonamidas, a diferencia de los mamíferos, no pueden usar el folato exógeno pero lo sintetizan a partir de PABA. Esta vía es esencial para la producción de purinas y la síntesis de ácidos nucleicos. Debido a que las sulfonamidas son estructuralmente análogas de PABA, inhiben la dihidropteroato sintasa y la producción de folato. Sulfonamidas inhiben bacterias tanto Gram positivas como Gram negativas. La combinación de una sulfonamida con un inhibidor de dihidrofolato reductasa provee una actividad sinergística por la inhibición secuencial de la síntesis de folato.


Trimetoprima
                La Trimetoprima inhibe selectivamente a la ácido dihidrofólico reductasa bacterial, que convierte el ácido dihidrofólico a ácido tetrahidrofólico, un paso que lleva a la síntesis de purinas y subsecuentemente a ADN. La combinación de trimetoprima con sulfonamida bloquea los pasos subsecuentes en la síntesis de folato, resultando en un incremento marcado en la actividad de ambos fármacos. La combinación es bactericida comparada con la actividad bacteriostática de la sulfonamida sola.

Inhibidores de la ADN girasa

Fluoroquinolonas
                Las quinilonas importantes son análogos fluorados del ácido nalidíxico. Son activos contra una variedad de bacterias Gram positivas y Gram negativas.


Actividad antibacterial
                Las quinolonas bloquean la síntesis de ADN al inhibir la topoisomerasa II (ADN girasa) y la topoisomerasa IV. La inhibición de la ADN girasa impide la relajación positiva supergirada del ADN que es requerida para la transcripción normal y replicación. La inhibición de la topoisomerasa IV interfiere con la separación del ADN cromosomal replicado en sus respectivas hijas durante la división celular.

2 comentarios:

  1. Excelente post! Gracias, ha sido de ayuda para mi expo.

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  2. Sería muy bueno que pudieses poner las referencias de tus datos, le darían sustento a tu artículo. Saludos!

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